Destroy All Humans! 2 setzt wie viele andere Spiele auf das Konzept einer frei begehbaren Welt. Habt ihr eine Stadt abgeschlossen, dürft ihr sie per Raumschiff immer wieder besuchen. Viel zu tun gibt es, abgesehen von der Suche nach verstreuten Artefakten und ziemlich abgedrehten Nebenmissionen, allerdings nicht mehr, wenn ihr die jeweilige Hauptstory einmal abgeschlossen habt.
Jetzt stellt sich natürlich die Frage, was wir in den einzelnen Missionen machen. Das ist eigentlich immer recht unterschiedlich. Mal müssen wir Trucks zerstören, die eine Droge transportieren, oder mal muss man einen KGB-Agenten aufhalten, damit man Atombomben entschärfen kann.