Mike Mignola hat sich bereits relativ früh einen Ruf in der Comicbranche erarbeitet, von dem andere Autoren oder Zeichner auch am Ende ihrer Karriere noch träumen. Begonnen hat der gebürtige Kalifornier mit diversen Arbeiten für Marvel (z. B. The Incredible Hulk), ehe er bei der Konkurrenz von DC landete und dort unter anderem ein paar Ausgaben des Phantom Strangers zeichnete und etliche Titelbilder für andere Serien (z. B. Batman) entwarf. Den endgültigen Durchbruch schaffte Mignola dann auch mit der Fledermaus aus Gotham City – genauer gesagt mit seinem innovativem Artwork zu Gotham by Gaslight, einer in einem alternativem Gotham angesiedelten Geschichte, in der Batman Jack the Ripper vor einem düsteren, viktorianisch anmutenden Hintergrund jagt. Diese Story begründete damals nebenbei auch die beliebte Elseworld- Series von DC, in der Batman später mitunter auch einmal auf Dracula treffen sollte.

Der dunkle Rächer war jedoch nicht der einzige aus dem erfolgreichen Gespann von Gotham by Gaslight, der sich mit Stokers Dracula einließ – denn auch der vielseitige Mike Mignola traf wenig später auf den Fürst der Untoten und erstellte Filmdesigns und Storybords für Coppolas cineastisches Meisterwerk Bram Stoker's Dracula; außerdem sorgte Mignola für die Comic-Adaption der Geschichte – neben den klassischen Tomb of Dracula Geschichten aus dem Hause Marvel wohl eine der besten Adaptionen und Interpretationen des Original-Stoffes von 1897.

Schließlich kam Mignola als Zeichner an den Punkt, da er sich durch die Arbeit an Serien und Figuren, deren Rechte bei anderen Autoren oder Lizenzinhabern lagen, stark eingeschränkt fühlte, und wechselte mit einigen anderen namhaften Comicgrößen zu Dark Horse. Dort entwarf er die Figur des unter Menschen aufgewachsenen Dämons Hellboy, später einem Agenten der Behörde zur Untersuchung und Abwehr panaromaler Erscheinungen (B.U.A.P.), der geister- und dämonenhafte Erscheinungen verfolgt und zur Strecke bringt und dessen Gegner sowohl Kobolde, Vampire und Werwölfe, als auch außerirdische Riesenwürmer, Nazis und andere finstere Gesellen sind. Seinen ersten Auftritt hatte Hellboy noch in seinem Entstehungsjahr 1993, als Mignola ihn in einer Kurzgeschichte im Messespecial zur größten Comicmesse der Welt – der San Diego Comic Con – der Welt vorstellte. Die ersten Geschichten, die diesem gelungenen Start folgten, waren ebenso wie diese erste Story von John Byrne geschrieben, da Mignola bisher keine Erfahrungen als Autor gesammelt hatte. Bei einer späteren Kurzgeschichte versuchte Mignola sich jedoch selbst als Texter und kam so gut mit der Aufgabe zurecht, dass er die Serie vorerst alleine als Zeichner und als Autor betreut.

In den Jahren 2003/4 kehrte Mike Mignola nach Hollywood zurück. Diesmal widmete er sich jedoch nicht einem Klassiker der Horrorliteratur wie einst Stokers Dracula, der den Sprung auf die Leinwand schaffen sollte, sondern seinem eigenem Schützling Hellboy, dessen Kinodebüt kurz darauf folgte. Die zweite Verfilmung ist mittlerweile in Vorbereitung, und seit 2004 widmet sich Mignola auch wieder der Aufgabe, an der die vielen Fans ihn am liebsten tüfteln sehen – neuen Geschichten von Hellboy.