Die Schüler der »Shinigami Fachschule für Waffenhandwerk«, kurz »Shibusen«, werden vom Totengott Shinigami und dessen untergeordneten Lehrern zu Waffenmeistern ausgebildet. Jeder der Schüler hat eine Art lebende Waffe als Partner, die zusammen ein Team bilden. Um ihren Waffenpartner in eine Todessense zu wandeln, müssen die Schüler die Seele einer Hexe und 99 unreine Seelen sammeln …
Die Anime-Serie verfolgt die Abenteuer von Maka, Black.Star und Death the Kid mit ihren jeweiligen Partnern Soul Eater, Tsubaki, Patty und Liz, die alle mehr oder weniger ernsthaft versuchen, die Welt vor ihrem Untergang zu bewahren.
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