Im Hinblick auf die Story von New Tales from the Borderlands müssen sich Fans des Vorgängers umstellen. Statt einer direkten Fortsetzung der Geschichte um Fiona und Rhys spielt das Sequel nach den Geschehnissen von Borderlands 3 und legt den Fokus auf drei neue Charaktere.
Mit der genialen, aber zuweilen überforderten Dr. Anuradha Dhar, dem selbstbewussten, aber planlosen Octavio Wallace-Dhar und der dauerhaft angefressenen Francine Miscowicz ist eine bunte Mixtur an Protagonist·innen vorzufinden.
Die drei Held·innen führen auf dem Planeten Promethea ihr im Kontext des Borderlands-Universums unbedeutendes Leben, ehe eine erneute Invasion die drei ordentlich durchschüttelt und zusammenführt.
Wie für die Franchise typisch, führt die Handlung in Richtung einer sagenumwobenen Schatzkammer, die alle drei Held·innen für sich beanspruchen wollen, Konflikte inklusive.