Im Kampf stehen dem Spieler zwei unterschiedliche Modi zur Verfügung: Das Observation Haki und das Armament Haki. Das erste ist mehr auf Agilität ausgelegt wobei das zweite mehr Wert auf Verteidigung und Durchschlagskraft legt. Beide kommen mit Vor- und Nachteilen daher und zwischen ihnen kann je nach Situation schnell gewechselt werden.
Eine Powerleiste füllt durch Kämpfe bis zu drei Balken auf, die je nach Fertigkeit verbraucht werden können. Im Fähigkeitsbaum kann man zudem verschiedene Fähigkeiten freischalten, die dem Spieler im Kampf einen Vorteil verschaffen.
Im Laufe von ONE PIECE World Seeker werden wir nicht auf neue, aber dafür auf altbekannte Gesichter stoßen. Sei es Law, Crocodile oder Buggy. Jedoch hält sich die Anzahl dieser Charaktere stark in Grenzen, sodass wir nur gegen eine Handvoll davon auch antreten dürfen.
Die Kämpfe fallen allerdings sehr ordentlich und komplex aus. Die »normalen« Gegner sind aber auch nicht ohne: Sie teilen ordentlich Schaden aus, da ihre Waffen mit Seestein versehen sind.
Werden wir eine bestimmte Zeit nicht getroffen, regenerieren sich die Lebenspunkte von Ruffy.