Die Welt, wie wir sie kennen, ist im Jahr 2013 untergegangen. Menschen werden mit dem Cordyceps-Pilz befallen und mutieren zu Monstern. Zu Spielbeginn erleben wir daher selbst, wie die Zivilisation in panisches Chaos zerfällt.
Der Großteil von The Last of Us spielt jedoch etwa zwanzig Jahre später. Die Natur hat einstmals belebte Großstädte zurückerobert, Infizierte streifen durch die Welt und sind teilweise sogar zu noch furchterregenden Kreaturen mutiert. Hinzu kommen natürlich noch die Abgründe der Menschheit, die sich auftun, wenn Gesellschaften zusammenbrechen. In dieser Realität lebt nun auch unser Protagonist Joel. Er möchte eigentlich nur mit seiner Partnerin Tess einen Gauner aufspüren, der ihnen eine Waffenlieferung abgeluchst hat, doch die Dinge laufen natürlich nicht wie geplant.
Joel und Tess erhalten ausgerechnet von der Anführerin der Fireflies den Auftrag, die 14-jährige Ellie aus der Stadt zu schmuggeln und zu einem weiteren Firefly-Ableger außerhalb der Quarantänezone zu bringen. Ob das alles zu unseren Gunsten abläuft, werden wir mit der Zeit sehen.