Die Handlung von »Vampire: The Masquerade – Swansong« versetzt die Spieler·innen in die Rolle von drei Vampir·innen, die dem inneren Kreis eines Clan von Vampir·innen, angesiedelt in Boston, angehören. Erst seit kurzem wird er von einem neuen Prinzen, der Vampirin Hazel Iversen, angeführt, und schon braut sich Unheil zusammen. Der Code Red wird ausgerufen, nachdem in letzter Zeit immer mehr Massaker an Vampir·innen verübt wurden.
Was genau dahintersteckt, müssen wir mit dem männlichen Blutsauger Galeb, der Visionärin Leysha und der mit Hazel befreundeten Spitzzahn-Braut Emem herausfinden. Dabei stoßen wir aber nicht nur auf Spuren der Zweiten Inquisition, sondern auch auf eine Reihe von Intrigen und Machtkämpfen unter den Ältesten, die für den Prinzen, aber auch für die Aufrechterhaltung der Maskerade eine grosse Gefahr darstellen.